财神客栈是沙漠中一间神秘客栈，聚合了黑白两道各路人马。实习捕快龚少爷（谢霆锋 饰）与巴少爷（张家辉 饰）因为一件“灭门惨案”和一件绝世珍宝到此查案；巧遇 “Twins侠盗”水龙女（黄奕 饰）和火龙女（蔡卓妍 饰），还有一个自称闻问切（佟大为 饰）的神秘郎中；“神捕”铁无情（何家劲 饰）亦率领十二名金衣捕快前来调查。财神客栈老板娘玉玲珑（刘洋 饰）十分风骚，她与关内关外黑白两道关系非同一般，所以手眼通天，杀人越货，肆无忌惮。一场夺宝大战就在财神客栈中拉开……一切恩怨在此了断！
